Laesus De Liro (laesus_de_liro) wrote,
Laesus De Liro
laesus_de_liro

Category:

Нейротоксичность противоопухолевых препаратов



Ранняя профилактика, своевременное распознавание и коррекция осложнений химиотерапии являются обязательным условием грамотного и безопасного лечения онкологических больных.



Большая группа современных высокоэффективных цитостатиков, включающая такие препараты как таксаны, винкаалкалоиды, производные платины, ингибиторы топоизомеразы I и II, индуцирует клинически значимые, зачастую дозолимитирующие проявления нейротоксичности, которые требуют модифицирования доз, отсрочки очередных циклов или прекращения лечения. В отличие от большинства других осложнений химиотерапии, клиническая манифестация нейротоксичности, как правило, является субъективной и касается нейросенсорных симптомов. Оценка степени тяжести неврологических нарушений до настоящего времени остается весьма условной и во многом зависит от опыта врача. При ее проведении основное внимание следует уделять определению выраженности функциональных расстройств и их влиянию на повседневную активность пациента. Наиболее часто используемыми в клинической практике являются критерии нейротоксичности NCI-CTC [National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria] (версия 3.0).

Цитостатики могут индуцировать поражение как центральной, так и, значительно чаще, периферической нервной системы. Наиболее часто развивается периферическая токсическая полинейропатия (сенсорная, моторная или смешанная). Отдельно выделяют расстройства со стороны вегетативной нервной системы, в частности холинергический синдром, синдром Рейно, нарушения функции кишечника и мочевого пузыря, импотенция, нарушение потоотделения, ортостатическая гипотензия.

Патогенез. Механизмы возникновения различных видов нейротоксичности окончательно не установлены. Наиболее обоснованным является предположение, что большинство проявлений полинейропатии является результатом нарушения микротубулярной архитектоники аксонов (повреждение тубулина) наряду с прямым повреждением дистальных отделов аксонов и дорсальных ганглиев (аксонопатия). Значительно реже отмечаются диффузная или сегментарная демиелинизация нейронов (миелинопатия) или дегенерация их тел (нейронопатия).

Наибольшим повреждающим действием в отношении периферической нервной системы обладают цитостатики, мишенью которых является тубулин микротрубочек опухолевых клеток. К этой группе относятся винкаалкалоиды, индуцирующие деполимеризацию тубулина, таксаны и эпотилоны, стимулирующие его патологическую полимеризацию, а также производные платины, которые вызывают денатурацию тубулина, нарушая таким образом структуру и функцию внутриклеточных микротрубочек. Следует отметить, что, в отличие от центральной нервной системы, периферические аксоны и дорсальные ганглии не имеют гематоэнцефалического барьера. Это позволяет метаболитам цитостатиков путем прямой диффузии проникать в нервные волокна из окружающей интерстициальной жидкости и аккумулироваться в них, вызывая повреждение тубулина и ряда других белков (кинезина, актина). Вышеописанный патологический процесс объясняет, в том числе, и преимущественную манифестацию нейросенсорных симптомов по сравнению с двигательными расстройствами. [!!!] Тела двигательных нейронов располагаются в передних отделах спинного мозга и, таким образом, защищены гемато-энцефалическим барьером от повреждающего воздействия антитубулиновых цитостатиков.

Клиническая картина. Проявления аксонопатии, как правило, регистрируются спустя несколько недель после начала противоопухолевого лечения. Наиболее типичной является дистальная симметричная сенсорная нейропатия с преимущественным вовлечением нижних конечностей. К характерным признакам относятся постепенное, медленно прогрессирующее нарастание симптоматики; симметричное дистальное вовлечение кистей и стоп (по типу «носков» и «перчаток»); симптомы периферической нейросенсорной дисфункции (парестезии, дизестезии, гипестезии, ухудшение проприоцептивной, вибрационной, температурной, тактильной чувствительности). В далеко зашедших случаях развивается существенное ограничение повседневной активности больного (невозможность письма, ходьбы, пользования клавиатурой, столовыми приборами и т.п.). Достаточно поздно возникает сопутствующее нарушение двигательной функции (легкая или умеренная мышечная слабость, атрофия мышц).

Для симптомов нейронопатии, являющейся результатом прямого повреждения дорсальных ганглиев, характерны ранняя манифестация (в течение нескольких часов или суток после введения цитостатиков), поражение как нижних, так и верхних конечностей, быстрая потеря глубоких рефлексов, мышечная слабость. Как правило, она ассоциируется с применением достаточно высоких доз цисплатина и таксанов, особенно в комбинациях.

Центральная нейротоксичность может проявляться на уровне спинного мозга (миелинопатия) в качестве редкого осложнения интратекального введения цитостатиков (метотрексата, цитарабина). К ее симптомам относятся тетрапарез, нижний парапарез, дисфункция тазовых органов. Поражение головного мозга (энцефалопатия) манифестируется следующими клиническими проявлениями:

энцефалопатия острая, подострая или прогрессирующая;

бессонница, возбуждение, сонливость, депрессия, головная боль, головокружение, спутанность сознания, кома;

как правило, развивается после назначения высоких доз метотрексата, цитарабина, прокарбазина, ифосфамида, цисплатина, производных нитрозомочевины;
мозжечковые расстройства атаксия, тошнота, рвота, нистагм;

могут осложнять введение цитарабина, прокарбазина, фторурацила, производных нитрозомочевины;
судорожный синдром развитие эпилептических приступов после применения цисплатина, производных нитрозомочевины, ифосфамида, прокарбазина;
краниальная невропатия потеря слуха, зрения, обоняния, вкусовой чувствительности;

осложнение терапии цисплатином, винкристином, производными нитрозомочевины;
психовегетативные нарушения вегетативная лабильность, вегетативные кризы (панические атаки), эмоционально-аффективные расстройства, астенические состояния.

К группе риска развития периферической полинейропатии относятся больные, страдающие сахарным диабетом, алкоголизмом, получающие другие нейротоксичные лекарственные препараты. К группе риска возникновения центральной нейропатии относятся пациенты пожилого возраста, страдающие артериальной гипертензией, нарушением мозгового кровообращения, энцефалопатией другой этиологии (например, алкогольной).

Лечение нейротоксичности. Стандартных рекомендаций в отношении коррекции неврологических осложнений не существует. Как правило, коррекцию неврологических расстройств начинают при достижении II, реже, при ухудшении качества жизни больного, I степени тяжести. Лечение нейротоксичности носит симптоматический характер и включает применение ноотропных и сосудистых препаратов, средств, улучшающих тканевой обмен, блокаторов кальциевых каналов, кортикостероидов, анальгетиков, транквилизаторов, противосудорожных препаратов. [!!!] Следует помнить, что регресс неврологической симптоматики наблюдается, как правило, после завершения химиотерапии. К наиболее исследованным с точки зрения профилактики нейротоксичности лекарственным препаратам относятся глютатион (1500 мг/сут), глютамин (30 г/сут), N-ацетилцистеин (1200 мг за 90 минут до инфузии цитостатика), ксалипроден (1 мг/сут), комбинация глюконата кальция и сульфата магния (по 1 г внутривенно до и после окончания инфузии производных платины), амифостин.



источник: статья «Кардио- и нейротоксичность противоопухолевых препаратов (патогенез, клиника, профилактика, лечение)» А.И. Семенова (ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, г. Санкт-Петербург); статья опубликована в журнале «Практическая онкология» Т.10, № 3 – 2009




Материалы VI Российской онкологической конференции: «Нейротоксичность современных цитостатиков» И.Н. Шакирова (Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва)


Читайте также:

статья «К проблеме нежелательных явлений, осложняющих проведение химиотерапии (обзор зарубежной литературы)» Е.А.Макеева, С.В.Иванов, А.А.Трякин; ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова»; ФГБНУ НЦПЗ; ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина» (портал Consilium Medicum; журнал «Психические расстройства в общей медицине» №2, 2018) [читать]


© Laesus De Liro


Tags: онкология, полинейропатия, фармакология, химиотерапия, энцефалопатия
Subscribe

Posts from This Journal “онкология” Tag

Buy for 20 tokens
Buy promo for minimal price.
  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your IP address will be recorded 

  • 0 comments