Laesus De Liro (laesus_de_liro) wrote,
Laesus De Liro
laesus_de_liro

Category:

Внутривенные иммуноглобулины в неврологической практике

[читать] (или скачать)
статью в формате PDF


Введение. Практическое применение непосредственно иммуноглобулинов (ИГ [Ig]) стало возможным только в 50-е годы ХХ столетия после разработки E.J. Kohn (1952) метода спиртового фракционирования плазмы крови. Благодаря этому открытию появилась возможность не только выделять в чистом виде и в большом количестве гамма-глобулины из нормальной плазмы, но и готовить из них лечебные препараты, содержащие антитела в высокой концентрации. Вначале иммунобиологическая фарминдустрия наладила выпуск ИГ для внутримышечного введения (ИГВМ). Они характеризуются низкой скоростью поступления молекул ИГ в системный кровоток и высоким уровнем их разрушения в месте введения. Предпринимавшиеся попытки внутривенного введения препаратов ИГВМ оказались крайне неудачными, так как сопровождались выраженными побочными эффектами. В дальнейшем было показано, что серьезные побочные эффекты при внутривенном введении ИГВМ обусловлены мощной стимуляцией системы комплемента агрегатами, состоящими из молекул иммуноглобулина. Оказалось, что в процессе производства ИГВМ происходит активация Fc-фрагмента ИГ, что приводит к образованию иммуноглобулиновых агрегатов. Только после разработки и внедрения в практику специальных методов обработки плазмы, препятствующих активации Fc-фрагмента молекулы антитела, появилась возможность производства безопасных препаратов ИГ для внутривенного введения (H.E. Schultze, G. Schwick, 1962; S. Barandum, et al., 1962). В 70-80-е годы были внедрены технологии, позволившие создать внутривенные ИГ (ВВИГ), открывшие новую эру в лечении иммунной недостаточности и аутоиммунных заболеваний.

Практическая классификация иммуноглобулинов ВВИГ

В Государственном реестре лекарственных средств РФ зарегистрировано 18 наименований лекарственных препаратов (ЛП) ВВИГ в форме лиофилизата (2 наименования) и растворов, готовых к применению (16 наименований) в дозировке 50 мг/мл (14 наименований) и 100 мг/мл (4 наименования). Готовые растворы обладают преимуществами перед ЛП, приготовленными из лиофилизата, т.к. приготовление последних может сопровождаться техническими погрешностями, нарушением соотношения «порошок-растворитель» и вследствие этого могут привести к возникновению нежелательных явлений при их введении. Однако убедительных доказательств преимуществ одних форм ЛП перед другими не получено. Номенклатуру, зарегистрированных в РФ ЛП ВВИГ, можно разделить на три группы:

[1] поливалентные или «стандартные» ВВИГ - отечественного производства: Иммуновенин, Иммуноглобулин человека нормальный, Имбиоглоблин, Габриглобин -IgG и др.; зарубежного производства: Интратект, Гамунекс, Октагам, Октагам 10%; Флебогамма 5%; Привиджен и др.;

[2] специфические, или гипериммунные, ВВИГ - препараты ВВИГ, содержащие антитела класса IgG, при этом их концентрация против определенных возбудителей значительно выше, чем в стандартных ВВИГ (зарубежного производства: Неогепатект, Неоцитотект и др.);

[3] обогащенные ВВИГ - препараты ВВИГ, содержащие антитела класса IgG и обогащенные антителами классов IgМ и IgА [IgG+IgA+IgM]; данная группа представлена единственным ЛП зарубежного производства - Пентаглобин.


источник: диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук «Разработка стандартного образца для определения антикомплементарной активности препаратов иммуноглобулинов человека для внутривенного введения» Кривых М.А.; ФГБОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова МЗ РФ; ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» МЗ РФ; Москва, 2016 [читать]

Обратите внимание! Выбранный для лечения ЛП ВВИГ должен отвечать требованиям Российского законодательства и иметь разрешение к применению у взрослых и детей. Так, например, препарат октагам разрешен к применению как у взрослых, так и у детей с 0 лет. При выборе препарата (ВВИГ) необходимо учитывать качество самого препарата и наличие доказательных исследований по его применению, а также возможные факторы риска у пациентов, нуждающихся в проведении ВВИГ (возраст, сопутствующие заболевания эндокринной, сердечно-сосудистой, свертывающей систем, функцию почек, тяжесть состояния и длительность основного заболевания и т.д.). Так, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также у пожилых лиц и детей важно максимально снизить нагрузку объемом, необходимо выбрать раствор соответствующей концентрации (10 %), что особенно важно для длительной терапии ВВИГ.




Механизмы терапевтических эффектов ИГ




Механизмы терапевтических эффектов ИГ напрямую зависит от особенностей строения их молекулы. ИГ представляют собой гликопротеины с молекулярной массой от 150 до 1000 кДа. Мономер молекулы ИГ состоит из 4 цепей: 2 одинаковых тяжелых цепей (Н, м.м. 50 кДа) и 2 одинаковых легких цепей (L, м.м. 25 кДа). Каждая цепь в свою очередь, состоит из доменов (м.м. 12,5 кДа), соединенных дисульфидными мостиками. Все 4 цепи образуют симметричную Y-образную структуру. Каждая молекула ИГ имеет два одинаковых антиген(АГ)-связывающих N-концевых Fab-фрагмента (англ. Fragment antigen binding), соединенных с одним Fc-фрагментом (англ. Fragment cristalisable). Последний не участвует в связывании АГ, но может реагировать с рецепторами клеток иммунной системы и компонентами комплемента. N-концевой домен Fabфрагмента является АГ-специфичным и называется вариабельным (V). С этой областью связана константная область (С). Именно константные области Н-цепей, существенно отличаясь по аминокислотному составу у различных классов Ig, в конечном итоге определяют особые свойства каждого класса антител (АТ). В зависимости от строения константных областей Н-цепей ИГ разделяются на классы (G, M, A, D и E) и подклассы. Выделяют подклассы следующих ИГ: G имеют 4 подкласса, а M и A по 2 подкласса:



подробнее об ИГ в материалах группы компаний «БиоХимМак» [читать]

Выделяют эффекты ИГ связанные с гипервариабельными участками фрагмента F(ab) для взаимодействия с антигеном и с Fc областью, через которую реализуются эффекторные функции (путем связывания с рецепторами FсγR на клетках иммунной системы и др.) Однако следует заметить, что действие ВВИГ на иммунную систему пациентов изучается на протяжении последних 30 лет, но остается до конца не уточненным. Предполагается несколько вариантов механизма действия ИГ, а именно [1] нейтрализация суперантигенов (доказана способность ВВИГ снижать суперантиген-опосредованную активацию и клональную экспансию цитотоксических Т-лимфоцитов); [2] насыщение FcRn, что приводит к увеличению катаболизма IgG, в том числе и АТ; [3] ингибирование комплемента за счет конкурентного связывания некоторых фракций экзогенного IgG c С1q-компонентом комплемента и предупреждение формирования мембранолитического атакующего комплекса (МАК); [4] способность экзогенных ИГ регулировать продукцию цитокинов (ВВИГ содержат естественные нейтрализующие АТ к цитокинам и их рецепторам, в том числе TGFβ, оказывающий иммуномодулирующий и иммуносупрессивный эффекты); [5] антиидиотипические взаимодействия (ИГ напрямую блокируют контакт АТ с мишенью или путем связывания и уничтожения клеток, экспрессирующих АТ) - этот механизм лежит в основе терапии неврологических заболеваний, в патогенезе которых основная роль отводится антитело-опосредованным аутоиммунным процессам. [!!!] Другие предполагаемые механизмы действия ВВИГ включают модуляцию молекул адгезии, ингибирование созревания дендритных клеток, подавление процесса демиелинизации нервных волокон и косвенную поддержку ремиелинизации.

ВВИГ в неврологической практике

История применения ВВИГ в неврологии насчитывает более 30 лет. Первые публикации о применении ВВИГ для лечения миастении датируются 1983 г. В настоящее время ВВИГ считаются эффективным средством для лечения ряда неврологических расстройств:




Подробнее о применения ВВИГ в неврологии в следующих источниках:

статья «Иммуноглобулины в неврологической практике: обзор литературы» С.С. Никитин, Л.М. Борискина; Медицинский центр «Практическая неврология», Москва; Региональная общественная организация «Общество специалистов по нервно-мышечным болезням», Москва; «Клиника Центральная» ООО «Нормодент-Центр», Москва (журнал «Нервно-мышечные болезни» №1, 2019) [читать];

статья «Внутривенные иммуноглобулины в терапии аутоиммунных заболеваний нервной системы у детей» Р.Ц. Бембеева, Н.Н. Заваденко; Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова, Москва (Журнал неврологии и психиатрии, №8, 2015) [читать];

статья «Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения: переносимость и побочные эффекты» Л.В. Брылев, Городская клиническая больница № 12, Москва; Научно-практический психоневрологический центр, Москва (журнал «Эффективная фармакотерапия» №52, 2014) [читать];

статья «Опыт применения иммуноглобулина человека нормального (Привиджен) у больных с синдромом Гийена-Барре в условиях неспециализированного неврологического отделения» Л.П. Смертина, Вели Зеллабдун-оглы Мовсумов; Сургутская окружная клиническая больница, г. Сургут; Сургутский государственный университет, г. Сургут (Сибирский научный медицинский журнал, №4, 2018) [читать]


Читайте также:

лекция «Внутривенные иммуноглобулины: что и когда?» И.В. Кондратенко, А.Л. Заплатников, А.А. Бологов; Российская детская клиническая больница, Москва; Российская медицинская академия последипломного образования, Москва (журнал «Детская больница» №4, 2010) [читать];

статья (обзоре) «Внутривенные иммуноглобулины: механизмы терапевтических эффектов» Лазанович В.А., Просекова Е.В.; ГБОУ ВПО «Тихоокеанский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Владивосток (журнал «Медицинская иммунология» №4, 2014) [читать];

статья «Внутривенные иммуноглобулины: механизм действия и возможности клинического применения» В.М. Аверченков, И.С. Палагин; Смоленская государственная медицинская академия, г. Смоленск (журнал «Клиническая микробиология и анти-микробная химиотерапия» №3, 2004) [читать];

статья «Внутривенные иммуноглобулины: применение современных физиологичных растворов способно улучшить результаты терапии» К.И. Киргизов, Е.В. Скоробогатова; ФГБУ ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева МЗ РФ, Москва; ФГБУ «Российская детская клиническая больница» МЗ РФ, Москва (Российский журнал детской гематологии и онкологии, №2, 2015) [читать];

методические рекомендации МР ФМБА России «Применение внутривенного иммуноглобулина человека (Иммуновенина) в клинической практике», Санкт-Петербург, 2017 [читать]


© Laesus De Liro


Tags: иммунология, фармакотерапия
Subscribe

Posts from This Journal “фармакотерапия” Tag

Buy for 20 tokens
Buy promo for minimal price.
  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your IP address will be recorded 

  • 0 comments