[
Актуальность. Лекарственный паркинсонизм (ЛП) является одним из самых частых вариантов вторичного паркинсонизма (П-зма). По данным эпидемиологических исследований, с приемом лекарственных средств можно связать от 4 до 22% всех случаев паркинсонизма (чаще всего ЛП связан с применением нейролептиков (НЛ), поэтому его распространенность особенно высока среди пациентов психиатрических клиник). Следует отметить, что даже легкие симптомы П-зма у пожилых могут существенно ограничивать степень их бытовой независимости и повышать риск падений. Именно ЛП должен в первую очередь исключить врач у больного с недавно развившимися гипокинезией, ригидностью или тремором (П-зм = [1] гипокинезия в сочетании с [2] ригидностью и/или [3] тремором, [4] постуральной неустойчивостью). ЛП - неврологический синдром, характеризующийся П-змом, вызванным приемом некоторых лекарственных средств (ЛС). ЛП может быть [1] нейролептическим и [2] обусловленным приемом других ЛС. ЛП может развиваться вследствие приема (1 - часто, 2-10 - редко): [1] нейролептиков (НЛ), в т.ч. атипичных (нейролептический П-зм), особенно сильнодействующих блокаторов дофаминовых рецепторов с низкой холинолитической активностью - галоперидол, флуфеназин, трифтазин; [2] антагонистов (блокаторов) дофаминовых рецепторов - метоклопрамид, флунаризин; [3] препаратов, снижающих кругооборот дофамина в синапсах - альфа-метилдофа; [4] препаратов, снижающих чувствительность постсинаптической мембраны к дофамину - препараты лития (однако в этих случаях имеет место не столько синдром П-зма, сколько тремор постурального или постурально-кинетического характера, иногда довольно грубый и сопровождающийся феноменом «зубчатого колеса»); [5] центральных симпатолитиков, которые истощают запасы дофамина в нервных терминалях, например, препараты раувольфии (резерпин, тетрабеназин); [6] серотонинергических ЛС, например, флуоксетин или другие ингибиторы обратного захвата серотонина (неоднократно сообщалось и о случаях развития П-зма при приеме трициклических антидепрессантов); [7] ЛС, тормозящих активность дофаминергических нейронов черной субстанции, особенно если их применяют в комбинации с НЛ; [8] дипразина (пипольфен), амоксапина, антагонистов кальция (циннаризин, флунаризин, дилтиазем, амлодипин); [9] в литературе имеются описания отдельных случаев П-зма, связанных с приемом α-интерферона, амоксапина, амиодарона, амфотерицина В, вальпроевой кислоты, карбамазепина, фенитоина, диазепама, дисульфирама, дифенина, индометацина, каптоприла, клопамида, ловастатина, тразодона, фенелзина, циклоспорина, циметидина, цитозин-арабинозида, высоких доз морфина, а также после введения контрастирующих средств; [10] возможно усиление П-зма при приеме холиномиметиков, в частности, пиридостигмина, донепезила и других ингибиторов холинэстеразы.
Вероятность развития П-зма при приеме того или иного НЛ (или некоторых ЛС иных групп) [1] прямо пропорциональна его способности блокировать постсинаптические дофаминовые D2-рецепторы (предполагается, что в этом случае дофамин-ергические нейроны черной субстанции и вентральной части покрышки среднего мозга постепенно - в течение нескольких недель, - прекращают разряжаться вследствие деполяризационного блока, что совпадает по времени с развитием П-зма), [2] обратно пропорциональна его способности блокировать мускариновые (М) холинорецепторы и серотониновые 5-НТ2-рецепторы. Соответственно особенно часто П-зм развивается при использовании сильнодействующих блокаторов D2-рецепторов со слабой холинолитической активностью и низкой аффинностью к серотониновым рецепторам (например, галоперидол или фторфеназин).
Обратите внимание! По данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), четкие признаки П-зма развиваются в том случае, когда блокировано не менее 80% D2-рецепторов в стриатуме, в то время как эффективный антипсихотический эффект, как правило, проявляется при блокаде 50 - 80% рецепторов, когда возможны лишь минимальные симптомы П-зма. Таким образом, при осторожном титровании дозы НЛ можно добиться адекватного эффекта, избежав развития ЛП.
Длительный прием высоких доз циннаризина, способного блокировать дофаминовые рецепторы или снижать пресинаптический синтез дофамина, может вызывать П-зм, но чаще [!!!] демаскирует срыто протекающий нейро-дегенеративный процесс (в этом случае симптомы ЛП, вызванного приемом циннаризина, как правило, необратимы). Вероятность развития циннаризинового П-зма выше у женщин. НЕ-продолжительность рекомендуемой терапии циннаризином - не более 3 месяцев, - соответствует стратегии профилактики возникновения ЛП.Факторы риска ЛП: [1] длительность терапии и прием высоких доз ЛС с потенциальным ятрогенным эффектом (сроки инициации ЛП значительно варьируют; ретроспективный анализ показывает, что после начала приема НЛ признаки П-зма появляются в первые 6 месяцев, а при приеме антагонистов кальция - в период от 9 до 12 месяцев); [2] наличие экстрапирамидных заболеваний в анамнезе, т.е. наличие наследственной предрасположенности по экстрапирамидной патологии (к этой группе, по всей видимости, могут быть отнесены также больные с отягощенным наследственным анамнезом по болезни Паркинсона [БП], эссенциальному тремору, дистонии); [3] пожилой возраст (большинство больных с ЛП относятся к возрастной категории от 60 до 80 лет [в этом же возрасте часто встречаются и нейродегенеративные заболевания, проявляющиеся экстрапирамидной симптоматикой - см. пункт 7]); [4] женский пол; [5] депрессия; [6] нарушения поведения в фазе сна с БДГ (быстрым движением глаз); [7] экстрапирамидная недостаточность (обратите внимание: к развитию ЛП может предрасполагать и скрыто [или субклинически] текущий дегенеративный процесс, поражающий черную субстанцию - в этом случае после отмены ЛС, вызвавших развитие ЛП, как правило, симптомы П-зма сохраняются или продолжают нарастать; вероятность развития [нейролептического] П-зма выше при наличии фонового органического поражения головного мозга [особенно сопровождающегося выраженными когнитивными нарушениями], черепно-мозговой травмы в анамнезе или ).
Обратите внимание! Для выявления пациентов с риском развития лекарственно-индуцированных экстрапирамидных осложнений с целью исключения начальных проявлений БП требуется тщательный неврологический осмотр. В отсутствие тремора покоя минимально выраженные гипокинезия и ригидность могут не замечаться пациентом в течение нескольких месяцев и даже лет, особенно в случае левосторонней симптоматики у правшей. Выявление унилатерального незначительного снижения темпа и амплитуды движений при выполнении динамических проб (соединении и разъединении большого и указательного пальцев руки, сжимании кулака с последующим разжиманием, постукивании пяткой) наряду с легким изменением мышечного тонуса по пластическому типу свидетельствует о начальных проявлениях БП. Следующим этапом после исключения двигательных симптомов БП является анализ имеющихся возможных додвигательных симптомов БП. Как известно, недвигательные нарушения (НН) в ряде случаев опережают начало двигательных симптомов БП на несколько лет, проявляясь на так называемой додвигательной стадии заболевания. В качестве возможных ранних проявлений БП следует рассматривать (для перечисленных далее нарушений связь с последующим развитием БП считается к настоящему моменту наиболее доказанной): депрессию, нарушения поведения в фазе сна с БДГ, особенно в сочетании с гипосмией и/или запорами. [!!!] У отдельных больных признаки БП или другого нейродегенеративного заболевания (в том числе гепатолентикулярной дегенерации) развиваются спустя несколько месяцев или лет после ЛП. Диагностика. Основными признаками ЛП могут служить: [1] наличие синдрома П-зма (см. выше); [2] временная связь - обычно в первые 6 месяцев терапии, - с приемом ЛС (или повышения его дозы), потенциально вызывающего П-зм (установление временной связи П-зма с приемом ЛС затрудняется высокой вариабельностью латентного периода развития П-зма после начала приема ЛС или повышения его дозы); [3] регресс симптомов П-зма на фоне отмены или снижения дозы данного ЛС (регресс, как правило, происходит в течение периода от нескольких недель до 4 месяцев, но может задерживаться и на более длительный срок - до ≥ 1 года; более медленный регресс симптомов отмечается и при применении ЛС длительного действия); [4] исключение других заболеваний, способных лучше объяснить клиническую картину.
К дополнительным симптомам, повышающим вероятность диагноза ЛП можно отнести: [1] подострое начало; [2] двусторонний дебют и относительную симметричность симптомов; [3] сочетание с другими лекарственными экстрапирамидными синдромами (орофациальной дискинезией, акатизией и т.д.).
Диагноз нейролептического П-зма устанавливают в соответствии с американской классификацией DSM-IV (1994): [A] наличие одного или нескольких симптомов, появляющихся на фоне нейролептической терапии: [1] тремора (конечностей, головы, языка); [2] мышечной ригидности с пластическим повышением мышечного тонуса и симптомом «зубчатого колеса»; [3] акинезии; [B] симптомы группы А появляются в течение первых нескольких недель с момента начала нейролептической терапии или повышения дозы ранее принимаемых НЛ и уменьшаются после назначения антипаркинсонических корректоров; [C] симптомы группы А не должны быть обусловлены психическим заболеванием (кататония, негативные симптомы шизофрении, двигательная заторможенность при большом депрессивном эпизоде и др.); [D] симптомы группы А не должны быть обусловлены приемом другого препарата, а также неврологическим или соматическим заболеванием (БП, болезнь Вильсона-Коновалова и др.).
Обратите внимание! Хотя ключевое значение в диагностике ЛП приобретает тщательное выяснение лекарственного анамнеза, диагностическую значимость самого факта приема того или иного ЛС нельзя переоценивать. Важную роль играет анализ особенностей клинических проявлений П-зма и его динамики на фоне назначения и отмены соответствующего ЛС.
Обратите внимание! В пожилом возрасте ЛП нередко ошибочно диагностируется у больных деменцией с тельцами Леви, при которой депрессия и другие психические расстройства могут опережать появление экстрапирамидных симптомов и нередко бывают основанием для назначения психофармакологических средств. У всех лиц до 50 лет при появлении симптомов П-зма следует исключать возможность гепатолентикулярной дегенерации, поражение головного мозга при которой может дебютировать психиатрической патологией, по поводу которой нередко назначаются НЛ.
Сравнительно редким, но [!!!] опасным для жизни больного состоянием, связанным с приемом НЛ является злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), клиническая картина которого отличается полиморфизмом (причем симптомы варьируют в широких пределах у разных пациентов). Поэтому диагностика синдрома подчас бывает трудной даже для опытных специалистов. Основные симптомы ЗНС: [1] генерализованная мышечная ригидность; [2] гипертермия; [3] вегетативные сдвиги; [4] нарушения гомеостаза; [5] помрачение сознания с кататонической симптоматикой. Факторы риска ЗНС остаются до конца не изученными. Известно, что ЗНС может развиваться при лечении НЛ больных различных возрастных групп и обоих полов. Чаще ЗНС развивается у лиц среднего возраста. Наиболее часто ЗНС развивался при назначении НЛ с выраженным общим и избирательным антипсихотическим действием и высокой экстрапирамидной активностью - галоперидол, трифтазин, тиопроперазин. Вместе с тем отмечена возможность развития ЗНС и при лечении НЛ, не вызывающими выраженных экстрапирамидных побочных эффектов, такими как тиоридазин, клозапин, а также при лечении атипичным НЛ рисперидоном. При применении депо НЛ ЗНС протекает значительно тяжелее и длится дольше. Ряд авторов считают, что быстрое наращивание дозы НЛ и парентеральный способ их введения повышает риск развития ЗНС, хотя другие не отмечают зависимости между частотой развития ЗНС и способом введения препаратов. Предполагается, что риск развития ЗНС повышается при назначении НЛ пролонгированного действия (например, флуфеназина - деканоата). Описаны многочисленные случаи развития ЗНС, когда больные наряду с НЛ принимали антипаркинсонические препараты, и случаи, когда корректоры не назначались. Таким образом, применение антипаркинсонических корректоров не предупреждает развитие ЗНС. Определенной закономерности в сроках развития ЗНС от момента начала НЛ-терапии не выявлено. Обычно ЗНС развивается в течение первых 3 - 4 недель с момента начала лечения НЛ. Более чем в одной трети случаев развитие ЗНС можно было связать с быстрым наращиванием дозы НЛ или добавлением новых препаратов с более мощным антипсихотическим действием и высокой экстрапирамидной активностью, например, при добавлении к аминазину галоперидола. Отмечена возможность развития ЗНС после внезапного прекращения приема психотропных препаратов. По мнению большинства исследователей, ЗНС может развиваться у больных с различной формой психической патологии, при неврологических заболеваниях и у психически здоровых лиц при назначении НЛ и препаратов, избирательно блокирующих Д2-дофаминовые рецепторы мозга. Однако наиболее часто ЗНС развивается в процессе НЛ-терапии больных шизофренией, аффективными расстройствами и при шизоаффективном психозе.
подробнее в следующих источниках:статья «О некоторых клинических особенностях злокачественного нейролептического синдрома» В.П. Волков; Областная клиническая психиатрическая больница №1 им. М.П. Литвинова, Тверь (Журнал неврологии и психиатрии, №11, 2011) [читать];
статья «Злокачественный нейролептический синдром (эпидемиология, факторы риска, клиника, диагностика, патогенез, терапия)» Д.И. Малин, В.Н. Козырев, Р.С. Равилов, Б. Спивак; Федеральный центр терапии психических заболеваний Московского НИИ психиатрии Минздрава РФ; Клиническая психиатрическая больница №1 им. Н.А. Алексеева; Научный отдел центра психического здоровья Несс-Циона, Израиль (old.consilium-medicum.com, №5, 2000) [читать];
статья «Злокачественный нейролептический синдром или аутоиммунный анти-NMDA рецепторный энцефалит? Разбор клинического случая с летальным исходом» Д.И. Малин, В.Н. Гладышев Московский научно-исследовательский институт психиатрии – филиал ФГБУ «ФМИЦПН им. В.П. Сербского» Минздрава России, Клиническая психиатрическая больница №4 им. П.Б. Ганнушкина ДЗ г. Москвы (журнал «Социальная и клиническая психиатрия» №1, 2017) [читать]
Лечение. Отмена ЛС, вызвавшего П-зм. Если отменить ЛС (например, НЛ) невозможно, то следует рассмотреть вопрос о снижении дозы ЛС, либо о замене его другим средством, в меньшей степени вызывающим экстрапирамидные осложнения (например, атипичным НЛ). Одновременно следует назначить холинолитик [ХЛ] ([!!!] при отсутсвии противопоказаний), считающийся средством первого ряда, особенно у пациентов молодого и среднего возраста, при наличии сопутствующей дистонии или акатизии (блокаторы М1-холинорецепторов: тригексифенидил [циклодол] и бипериден [акинетон - имеет преимущества перед циклодолом]; бипериден первоначально назначается в дозе 1 мг 2 раза, затем дозу повышают до достижения терапевтического эффекта - 300 - 800 мг в сутки, в тяжелых случаях возможно внутримышечное введение биперидена в дозе 5 мг). Если на фоне приема ХЛ и приема ЛС, вызвавшего ЛП, симптомы П-зма купированы (или сведены к минимуму), то спустя 4 месяца можно сделать попытку постепенно отменить ХЛ. Если на фоне отмены ХЛ симптомы П-зма вновь появляются, то следует продолжить прием ХЛ в течение длительного времени. При ЛП также применяют амантадин, однако его эффективность установлена не столь четко, как в отношении ХЛ. Тем не менее, применение препаратов аматадина (в дозе от 200 до 400 мг в сутки) может быть целесообразным у больных пожилого возраста, которые могут его лучше переносить, а также при наличии поздней дискинзии. Препараты леводопы и агонисты дофаминовых рецепторов обычно не назначают, так как они могут вызвать ухудшение первичного психотического заболевания, по поводу которого назначались НЛ. В то же время они могут быть назначены на непродолжительный срок, если больной не страдает психиатрическим заболеванием и принимал НЛ (или метоклопрамид) как противорвотное средство, а его отмена не привела к быстрому регрессу симптомов. При выраженном треморе возможно применение малых доз клозапина (начиная с 12,5 мг в сутки). У некоторых больных уменьшению экстрапирамидных симптомов способствует также пиридоксин (витамин В6), назначаемый внутрь или парентерально. При нейролептическом ЛП применение витамина Е и других антиоксидантов может снижать риск развития поздней дискинезии.
Читайте также:
статья (лекция) «Лекарственный паркинсонизм» О.С. Левин, Н.Н. Шиндряева, М.А. Аникина; Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва; Городская поликлиника №7, Нижний Новгород (Журнал неврологии и психиатрии, №8, 2012) [читать];
статья «Лекарственный паркинсонизм: возможности минимизации риска» М.Р. Нодель, кафедра нервных болезней и нейрохирургии лечебного факультета Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова (журнал «Нервные болезни» №3, 2015) [читать];
статья «Лекарственные дискинезии» О.С. Левин, кафедра неврологии РМАПО Центр экстрапирамидных заболеваний (журнал «Современная терапия в психиатрии и неврологии» №3, 2014) [читать];
статья «Лечебная физкультура при нейролептическом паркинсонизме в условиях психоневрологического интерната» Жесткова Ю.К., Загидуллина Д.Р.; Елабужский институт (филиал) г. Елабуга (журнал «Научный альманах» №5-3(19), 2016) [читать];
статья «Особенности клинических проявлений и течения нейролептического паркинсонизма и подходы к его коррекции» Т.Н. Ветохина, Н.В. Федорова, Е.Ф. Воронина; Центр экстрапирамидных заболеваний МЗ и СР РФ, Кафедра неврологии РМАПО; Клиническая психиатрическая больница №1 им. Н.А. Алексеева, Москва (old.consilium-medicum.com, №1, 2006) [читать];
статья «Сравнительный анализ эффективности использования амантадина сульфата (ПК-Мерц) и тригексифенидила (циклодол) в качестве корректоров экстрапирамидных расстройств, вызванных применением нейролептиков у больных параноидной шизофренией» Б.Д. Цыганков, М.А. Агапова, Т.К. Сидорова; кафедра психиатрии, наркологии и психотерапии ФПДО Московского государственного медико-стоматологического университета Росздрава (журнал «Психическое здоровье» №7, 2009) [читать]
© Laesus De Liro
Journal information