Laesus De Liro (laesus_de_liro) wrote,
Laesus De Liro
laesus_de_liro

Category:

Синдром CLIPPERS

[читать] (или скачать)
статью в формате PDF


Синдром CLIPPERS (от англ.: Chronic Lymphocytic Inflammation with Pontine Perivascular Enhancement Responsive to Steroids) – это хроническое лимфоцитарное воспаление с периваскулярным накоплением контрастного вещества в варолиевом мосту, реагирующее на терапию глюкокортикоидами (ГК).

Первое описание восьми случаев заболевания представлено в научной статье S. Pittock в 2010 году (Mayo Clinic College of Medicine, Соединенные Штаты Америки). В настоящее время в мире зарегистрировано около 50 случаев CLIPPERS-синдрома.

Этиология и патогенез синдрома CLIPPERS остаются неизвестными. В пользу иммунно-опосредованного воспалительного генеза заболевания говорят обнаружение при биопсии периваскулярных, Т-клеточных инфильтратов (преимущественно CD4-клетки) в очагах поражения, наличие контрастного усиления на МРТ (магнитно-резонансной томографии) и клинико-радиологический терапевтический ответ на иммуносупрессивную терапию.

Одной из черт синдрома CLIPPERS является преимущественное вовлечение в процесс периваскулярного пространства моста и прилежащих областей головного мозга. Это объясняется наличием аутоантигенных эпитопов в периваскулярных тканях моста. Учитывая анатомическое расположение малых интрааксиальных вен в стволе мозга, не исключается первичное воспаление в венозной системе. Ствол мозга предрасположен к различным иммунным атакам, примером могут служить энцефалит Бикерстаффа, болезнь Бехчета, рассеянный склероз.

Эффекторами воспаления при CLIPPERS-синдроме являются Т-лимфоциты с превалированием CD4 клеток. В ходе иммунного ответа представление антигенов происходит при участии главного комплекса гистосовместимости класса II (МСН II). С помощью МСН II CD4 Т-лимфоциты распознают продукты протеинов экзогенного происхождения, в то время как МСН I представляет эндогенные пептиды CD8 Т-лимфоцитам. Таким образом, при синдроме CLIPPERS имеется больше данных о механизме Т-клеточного ответа на антигены окружающей среды, чем на внутриклеточные антигены (внутриклеточные инфекции, аномальные белки при опухолевом процессе). Триггерные факторы иммунно-опосредованного ответа остаются невыясненными. В литературе имеются единичные работы, указывающие на ассоциацию данного синдрома с вирусными гепатитами, применением цитостатической терапии при лимфоме Ходжкина, предшествующей заболеванию вакцинацией против гриппа. В ряде случаев перед появлением неврологической симптоматики имела место вирусная инфекция с лихорадкой.

Клиника. Наиболее частые симптомы в дебюте синдрома CLIPPERS - это атаксия и диплопия. Реже дебют представлен дизартрией, чувствительными расстройствами на лице. Встречаются такие проявления, как головокружение, тошнота, дизгевзия, тиннитус, нистагм, парестезии, чувствительные нарушения в конечностях, спастичность. У некоторых больных описаны кожные проявления - индуцированный аннулярный эритроматоз. Биопсия кожи выявляет лимфогистиоцитарный инфильтрат в дерме, подкожной клетчатке, расположенный периневрально. В большинстве случаев клинические симптомы развиваются подостро (в течение 3 дней - 3 месяцев). При этом они имеют тенденцию к быстрой прогрессии и утяжелению. Тем не менее, по данным литературы, летальные исходы при CLIPPERS-синдроме встречаются редко (течение заболевания, как правило, ремиттирующее), что, возможно, связано с проведением ГК-терапии.

С каждым новым описанием CLIPPERS-синдрома выявляются новые клинические (и радиологические) его проявления. Описаны случаи с парезом вертикального взора, «полуторным синдромом», межъядерной офтальмоплегией, параличом отводящего нерва, периферическим парезом мимических мышц, дистальным нарушением чувствительности в ногах, парестезиями в пальцах рук, в области волосистой части головы, гиперакузией, насильственным плачем, психотическим эпизодом с делюзиями, гипертензионным синдромом (утренние головная боль и рвота), тошнотой, икотой, онемением языка. Имеется наблюдение, в котором, помимо характерных для CLIPPERS-синдрома очагов, были обнаружены двусторонние очаги в красных ядрах, кольцевидно, а не диффузно, накапливающие контрастное вещество. У этого пациента в течение 6 месяцев медленно нарастали дизартрия и негрубая атаксия. Пульс-терапия метилпреднизолоном привела к исчезновению симптомов, однако в течение 3 дней после ее прекращения стали возникать пароксизмы дизартрии и дискоординации в конечностях. Эти эпизоды длились несколько секунд и повторялись более 20 раз в день. Назначение карбамазепина привело к полному их купированию. Подобные пароксизмальные проявления изредка встречаются при рассеянном склерозе, болезни Бехчета, стволовом энцефалите Бикерстаффа. Как полагают, они обусловлены эфаптической активацией демиелинизированных аксонов вокруг красных ядер, что приводит к временному блокированию мозжечково-таламокорковых связей.

Диагностика данного синдрома базируется на нейровизуализационных исследованиях. Магнитно-резонансная томография выявляет точечные и тяжистые очаги поражения в мосту, гипоинтенсивные при сканировании в режиме Т1, гиперинтенсивные в режимах Т2 и FLAIR. При контрастном усилении очаги накапливают контраст. Такая специфическая МР-картина поражения моста носит название «соли с перцем». В дополнение к классической инфратенториальной локализации, описанной Pittock и его коллегами, в патологический процесс могут включаться и супратенториальные периваскулярные пространства. Также подобные очаги были найдены в мозжечке, среднем мозге, субкортикально-кортикальных областях обоих полушарий. Размер и количество очагов уменьшаются по мере увеличения расстояния очага от варолиева моста. Дополнительной находкой на магнитно-резонансной томографии можно считать лакунарные инфаркты, которые, как полагают некоторые исследователи, являются результатом распространения «периваскулярной болезни» - периваскулярного инфильтрата, способствующего окклюзии лентикостриарных сосудов.



Для диагностики синдрома CLIPPERS рекомендовано исследование ликвора, где обнаруживается повышенный титр антител против миелинового олигодендроцитарного гликопротеина (анти-МОГ-АТ), β-2 микроглобулина, общего белка, небольшой лимфоцитарный плеоцитоз. В качестве дифференциальной диагностики с инфекционными, онкологическими заболеваниями, болезнями соединительной ткани используются микроскопическое, культуральное исследования ликвора, полимеразная цепная реакция, проточная цитометрия, определение уровня ангиотензин-превращающего фермента, антитела к кардиолипину, к β-2-гликопротеину, антинейтрофильные цитоплазматические антитела, антитела к аквапорину - 4, антинуклеарные антитела, в том числе антитела к двуспиральной дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК).

В 2017 г. W. Tobin и соавт. на основании анализа клинических, нейровизуализационных и патоморфологических признаков CLIPPERS-синдрома, а также ответа на терапию ГК модифицировали диагностические критерии этого заболевания, которые были предложены в 2012 г. N. Simon и соавт. Они выделили следующие критерии:

[1] Клинические:
[1.1] подостро развившиеся симптомы поражения варолиева моста и мозжечка, возможно (но необязательно), с другими признаками поражения ЦНС, такими как когнитивные нарушения или миелопатия;
[1.2] хороший ответ на терапию ГК;
[1.3] отсутствие вовлечения периферической нервной системы;
[1.4] отсутствие другого объяснения имеющейся симптоматики.

[2] Нейровизуализационные:
[2.1] очаги, гомогенно накапливающие контрастное вещество, без масс-эффекта, преимущественно расположенные в варолиевом мосту и мозжечке, диаметром <3 мм;
[2.2] значительное уменьшение накопления контрастного вещества на фоне терапии ГК;
[2.3] площадь гомогенных очагов в режиме Т2 ВИ не должна существенно превышать площадь накопления контрастного вещества в режиме Т1 ВИ;
[2.4] очаги в спинном мозге, аналогичные в режимах Т1 ВИ и Т2 ВИ очагам в головном мозге.

[3] Патоморфологические:
[3.1] значительная, преимущественно периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация, и диффузная паренхиматозная инфильтрация с возможным вовлечением как белого, так и серого вещества;
[3.2] преимущественно Т-лимфоцитарная инфильтрация (CD4 и CD8) с макрофагами;
[3.3] отсутствие демиелинизации или фокальная вторичная демиелинизация;
[3.4] отсутствие другого лучшего объяснения имеющихся изменений.

Установить диагноз достоверного CLIPPERS-синдрома позволяет только наличие всех представленных критериев. Если имеются лишь клинические и нейровизуализационные признаки, следует диагностировать возможный CLIPPERS-синдром. Предлагаемые диагностические критерии могут не полностью отражать весь спектр возможных при этом заболевании изменений и требуют дальнейшего уточнения.



«Красными флажками» при подозрении на CLIPPERS-синдром являются: [1] отсутствие ответа на терапию ГК; [2] отсутствие таких характерных признаков, как дизартрия и атаксия; [3] отсутствие очагов в варолиевом мосту, выявляемых при МРТ; [4] острое развитие; [5] гипертермия; [6] угнетение сознания; [7] эпилептические припадки в дебюте болезни; [8] менингизм; [9] потеря массы тела; [10] наличие экстраневральной патологии; [11] плеоцитоз в ЦСЖ >100/мл3; [12] выявление злокачественных клеток в ЦСЖ.



Обратите внимание! Несмотря на вполне определенную картину CLIPPERSсиндрома (и наличие диагностических критериев), этот диагноз должен устанавливаться только при исключении других возможных причин. Ранняя диагностика CLIPPERS-синдрома чрезвычайно важна, так как правильная тактика лечения позволяет в значительной степени задержать развитие инвалидизации пациентов.

Дифференциальная диагностика данного синдрома должна проводиться с центральным понтинным миелинолизом, болезнью Бехчета, энцефалитом Бикерстаффа, инсультом, опухолями, метастазами рака, лимфомой, рассеянным склерозом с изолированным поражением моста. Поэтому тесное междисциплинарное сотрудничество неврологов и радиологов является залогом успеха в лечении пациентов.




Терапия. Лечение CLIPPERS-синдрома заключается в применении неселективных иммуносупрессоров (ИС), что обусловлено наличием в очагах как Т-, так и В-лимфоцитов. Рандомизированных контролируемых исследований, посвященных терапии CLIPPERS-синдрома, не проводилось в связи с редкостью этого заболевания. Наиболее часто применяют внутривенное введение 1000 мг метилпреднизолона в течение 5 дней с последующим переходом на длительный пероральный прием небольших (20 - 30 мг) доз преднизолона, что позволяет эффективно предупреждать развитие новых обострений. Длительность приема ГК индивидуальна - терапия должна продолжаться до достижения клинико-радиологического эффекта. Как полагают, назначение ГК в комбинации с иммуномодуляторами или ИС (азатиоприн, циклофосфан, метотрексат, ритуксимаб) окажется более действенным, чем использование только ГК. Такое сочетание, вероятно, позволит снизить дозы ИС, что приведет к уменьшению нежелательных явлений. На фоне постоянной ИС-терапии возможно достижение стойкого положительного эффекта. Кроме того, есть опыт применения интерферона β 1А в лечении синдрома CLIPPERS. В литературе описываются единичные случаи эффективного лечения гидроксихлорохином, а также комбинацией противотуберкулезных препаратов, без назначения ГК-терапии.


Подробнее о CLIPPERS-синдроме в следующих источниках:

статья «Синдром CLIPPERS: клинический случай и обзор литературы» Е.А. Руина, А.А. Смирнов, К.С. Комшина, Е.В. Паршина; ФГБОУ ВО «Нижегородская государственная медицинская академия»; ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н. А. Семашко» (журнал «Медицинский альманах» №5, 2016) [читать];

статья «Аутоиммунный стволовой энцефалит – синдром CLIPPERS (клинические наблюдения)» Лихачев С.А., Астапенко А.В., Плешко И.В., Корбут Т.В., Антоненко А.И., Науменко Д.В., Павловская Т.С., Заводская О.В.; ГУ «Республиканский научно-практический центр неврологии и нейрохирургии» Министерства здраво-охранения Республики Беларусь (Неврологический журнал, №6, 2015) [читать];

статья «Синдром CLIPPERS (обзор литературы и собственное наблюдение)» С.А. Сиверцева, М.Ю. Сиверцев, Д.В. Бажухин, Д.П. Воробьев, А.Н. Бойко; ФПК и ППС ФГБУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет», Тюмень; Тюменский областной центр рассеянного склероза АО МСЧ «Нефтяник», Тюмень; ООО «Поликлиника консультативно-диагностическая им. Е.М. Нигинского», Тюмень; ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, Москва (Журнал неврологии и психиатрии, №10, 2017; Вып. 2) [читать];

статья «CLIPPERS-синдром» Шмидт Т.Е., Пронин И.Н., Казанцев К.Ю., Воскресенская О.Н., Дамулин И.В., Александров А.А., Яхно Н.Н.; Клиника нервных болезней им. А.Я. Кожевникова ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва; ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, Москва (журнал «Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика» №2, 2018) [читать]


© Laesus De Liro


Tags: МРТ, демиелинизация, энцефалит
Subscribe

Posts from This Journal “демиелинизация” Tag

Buy for 20 tokens
Buy promo for minimal price.
  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your IP address will be recorded 

  • 0 comments