Laesus De Liro (laesus_de_liro) wrote,
Laesus De Liro
laesus_de_liro

Category:

Болезнь Фабри

Актуальность. С учетом частоты встречаемости этого заболевания, очевидно, что сотни его случаев остаются в нашей стране не диагностированными и проходят под маской острых нарушений мозгового кровообращения неясной этиологии у лиц молодого возраста, почечной недостаточности неясной этиологии, нередко требующей проведения диализа, необъяснимой гипертрофии левого желудочка, гипертрофической кардиомиопатии. Очевидно, что вышеописанные группы пациентов должны в обязательном порядке подвергаться скринингу для исключения болезни Фабри. Кроме того, при выявлении болезни Фабри обязательным является обследование родственников пациента, в первую очередь мужчин по материнской линии.



Болезнь Фабри (БФ; син.: болезнь Андерсона - Фабри) - редкая X-сцепленная (мутация гена GLA на длинном плече X-хромосомы [локус Xq22.1]) лизосомальная болезнь накопления c врожденным дефицитом α-галактозидазы А (α-galA), в результате которого происходит накопление в лизосомах клеток органов и тканей нерасщепленного субстрата – глоботриаозилцерамида (Gb3 или GL-3, син.: церамидтригексозид) и родственных ему гликосфинголипидов (галабиозилцерамид), что способствует развитию лизосомальных и клеточных дисфункций, что, в свою очередь, вызывает каскад ишемии и фиброза тканей. GL-3 аккумулируется в сосудистом эндотелии, гладкомышечных клетках, невральных клетках, ганглиях, подоцитах почек, мезангиальных и канальцевых клетках, сердечной мышце и клетках проводящей системы сердца. Спектр клинических проявлений заболевания крайне гетерогенный даже у членов одной семьи.

Поражение сосудов, которое по мере прогрессирования болезни приводит к необратимым изменениям органов-мишеней, прежде всего почек с формированием хронической болезни почек (ХБП), к поражению сердца с развитием гипертрофии миокарда и формированием рестриктивной дисфункции, а также поражению центральной нервной системы.

Обратите внимание! Известны более 400 мутаций гена GLA с замещением аминокислот в белке (ферменте) α-galA. Большинство из них ассоциированы с классическим фенотипом БФ (см. далее). Установлено, что различные мутации поразному влияют на активность фермента, при некоторых мутациях может сохраняться до 80% активности α-galA. Мутация GLA D313Y имеет эксклюзивно неврологические проявления. Характеризуется повреждением белого вещества головного мозга (см. далее), что часто ассоциировано с инсультом, когнитивным дефицитом и эпилепсией.

БФ является одной из наиболее распространенных лизосомальных болезней накопления (после болезни Гоше) и встречается в общей популяции (во всех этнических группах) с частотой 1 : 117000 (однако нельзя исключить, что истинная ее распространенность может превышать официальные показатели, так как во многих случах заболевание остается недиагностированным). Поскольку ген болезни локализован на Х-хромосоме, у мужчин распространенность БФ выше и составляет 1 : 40000. Среди пациентов диализных центров и у пациентов с концентрической гипертрофической кардиомиопатией левого желудочка БФ встречается с частотой от 1 до 4 : 100.

Гентические аспекты БФ. Мать - кондуктор гена болезни Фабри имеет 50% шансы передать его своим потомкам, независимо от их пола. Мальчики – гемизиготы гена БФ неизбежно страдают БФ, девочки-гемизиготы (по сути - гетерозиготы) гена БФ передадут его своему потомству с вероятностью 50% (об этом уже упоминалось) и сами проявляют спектр проявлений болезни, от едва уловимых до явных (течение болезни у них, как правило, умеренно-выраженное с более поздним началом, медленным прогрессированием и легкими клинико-патологическими изменениями). Лица мужского пола, больные БФ, не передадут аномальный ген своим сыновьям, но его наследование потомками женского пола является 100%. Эти обстоятельства должны учитываться при медико-генетическом консультировании пациентов, имеющих среди своих родственников больного с диагнозом «Болезнь Фабри».

В прошлом женщин считали носителями дефектного гена, однако сегодня не вызывает сомнения, что заболевание встречается у представителей обоих полов, хотя у женщин оно развивается более медленно. Вместе с тем было показано, что у части гетерозиготных женщины с мутацией гена α-галактозидазы А развиваются тяжелые проявления БФ, требующие медицинской помощи и вмешательства. Механизм, посредством которого у гетерозиготных женщин развиваются жизнеугрожающие симптомы, неизвестен. У большинства из них имеется почти нормальный уровень циркулирующего фермента за счет того, что случайный процесс инактивации Х-хромосомы (лайонизация) приводит к образованию как дефицитных, так и нормальных клеток. Таким образом, гетерозиготных женщин не следует называть носителями, поскольку носительство подразумевает отсутствие клинических проявлений БФ.

Запомните! Использование термина «сцепленное с Х-хромосомой рецессивное» наследование является дезориентирующим и не должно использоваться, а БФ следует характеризовать как «сцепленное с Х-хромосомой» наследование.





В настоящее время развитие БФ принято рассматривать как прогредиентный процесс, происходящий в три стадии. [1] Первичная патология (первая стадия болезни), в основном, доклиническая, она обусловлена отложением депозитов GL-3 в сосудах. [2] Вторичный процесс (вторая стадия заболевания), как правило, это нарушение функций не только клеточных структур, но и тканей. На этой стадии болезнь имеет более или менее очерченную клиническую симптоматику, в зависимости от фенотипа, который проявляет себя различными типами болезни (типичная форма, атипичная форма, малосимптомная форма) и клиническими вариантами (почечный, сердечный, церебральный варианты). [3] Третья стадия болезни – стадия органных
дисфункций.



Первые симптомы БФ обычно появляются в детском возрасте и включают в себя акропарестезии (см. далее), ангиокератомы (классический симптом, которые представляют собой поверхностные ангиомы темно-красного цвета и небольшого размера, возвышающиеся над поверхностью кожи, локализующиеся на ягодицах, в паховой области, на передней брюшной стенке и верхних конечностях и увеличивающиеся с возрастом ([смотреть] фото), желудочно-кишечные расстройства, уменьшение потоотделения, изменения роговицы. В подростковом возрасте могут наблюдаться первые признаки поражения сердца и почек.

Долгое время БФ считалась заболеванием с системными поражениями, с яркой клинической картиной, с развитием у большинства, если не у всех страдающих ею мужчин, «классического» фенотипа болезни. Позднее для пациентов с преимущественным поражением сердца или почек были введены подклассификации, включающие так называемые атипичные варианты (соответственно) - «сердечный» и «почечный». При атипичных вариантах типичные симптомы классической БФ встречаются крайне редко, а преобладают признаки преимущественного поражения одного органа. Проявляясь в более позднем периоде (4 - 6-я декады жизни), чем в классических случаях БФ, они часто выявляются случайно.

Запомните! [1] Типичный вариант БФ - раннее начало в детском возрасте, прогрессирующее течение с полиорганным, мультисистемным поражением. [2] Атипичный вариант БФ – заболевание с поздним началом и с поражением одного или нескольких органов (изолированное поражение сосудов головного мозга, сердца, почек).

Клинические проявления, настораживающие относительно возможного наличия БФ:

     непонятные акропарестезии или нейропатические боли в руках и ногах, появившиеся в подростковом возрасте, возникающие и усиливающиеся при повышении температуры тела, физических нагрузках, эмоциональном стрессе или повышении температуры окружающей среды;
     персистирующая протеинурия неясного генеза;
     прогрессирующее нарушение функции почек неясного генеза (микроальбуминурия / протеинурия, снижение СКФ, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, изостенурия);
     гипертрофическая кардиомиопатия, особенно с выраженной диастолической дисфункцией; пониженная вариабельность сердечного ритма;
     помутнение роговицы (в виде завитков при исследовании с использованием щелевой лампы.), извитость сосудов конъюнктивы и сетчатки, помутнение хрусталика (капсулярная или субкапсулярная катаракта);
     острое нарушение мозгового кровообращения неизвестной этиологии или криптогенные транзиторные ишемические атаки;
     семейный анамнез с Х-сцепленным типом наследования поражения почек, перенесенный инсульт,
    гипертрофическая кардиомиопатия, преимущественное поражение мужчин;
     неясные, персистирующие боли в животе, тошнота, диарея, тенезмы.

Диагноз БФ следует предполагать при наличии системного заболевания, начинающегося в детском возрасте (особенно при наличии типичных ранних симптомов, таких как акропарестезии и ангиокератомы), хотя необходимо учитывать возможность атипичных вариантов течения болезни (в частности почечного и кардиального), которые проявляются в зрелом возрасте.

Учитывая наследственный характер БФ, важное значение в диагностике имеет изучение семейного анамнеза. Однако необходимо учитывать, что у родственников пациента заболевание может быть нераспознанным. Соответственно, при опросе следует обращать внимание на возможные проявления БФ, например, случаи смерти от почечной недостаточности или инсульта в молодом возрасте. Для скрининга определяют активность α-галактозидазы А (см. далее).

В канадских рекомендациях по диагностике [] и лечению БФ выделены следующие основные критерии диагностики заболевания:

     семейный анамнез БФ;
     ангиокератомы;
     почечная недостаточность или изолированная протеинурия;
     поражение роговицы;
     акропарестезии (кисти и стопы);
     гипертрофическая кардиомиопатия (утолщение стенки левого желудочка или межжелудочковой перегородки более 13 мм по данным двухмерной эхокардиографии или МРТ);
     нарушение диастолической функции левого желудочка (коэффициент Е/А>2 и DT ≤140 мс);
    транзиторная ишемическая атака или инсульт в молодом возрасте.

Неврологические аспекты БФ:

 Периферическая нервная система. У пациентов с БФ в 70 - 80% случаев наблюдаются выраженные, изнуряющие нейропатические боли (БФ относится к болезненным полиневропатиям). Эти стреляющие боли в руках и ногах, так называемые акропарестезии, которые могут иметь как хроническое, так и кризовое течение, обычно возникают в подростковом возрасте. В ряде случаев они являются первыми симптомами заболевания и могут начинаться с 2-х лет. Акропарестезии – мучительные, жгучие боли или вызывающие покалывание, онемение, которые больные ощущают преимущественно в ладонях и подошвах стоп, иррадиирующие в проксимальные отделы конечностей. Болевые кризы часто возникают при перемене погоды, лихорадке, при интеркурентных заболеваниях, физической нагрузке, стрессе и после приема алкоголя. Эти эпизоды могут возникнуть у лиц обоих полов и начаться уже с 2-х лет. Большинство пациентов испытывают болевой синдром на протяжении всей жизни, хотя у некоторых больных он может исчезать или уменьшаться с возрастом. В ряде случаев описано снижение температурной, тактильной, болевой чувствительности в конечностях. Боли могут иррадиировать в мышцы или в область живота, в суставы, иметь острый, колющий характер. Иногда они столь изнуряющие и мучительные, что приводят к суицидальным попыткам. Точный механизм нейропатической боли при БФ остается до конца не изученным. Предполагается, что боль является результатом структурных повреждений нервных волокон в результате накопления Gb3 в аксонах нервов, задних корешках спинномозговых ганглиев и vasa nervorum.

 Центральная нервная система. За характерными ранними признаками БФ в виде периферической нейропатии у взрослых следует развитие цереброваскулярных осложнений (мультифокального поражения микроциркуляторного русла) и вегетативной дисфункции. У пациентов с БФ высокий риск развития ишемических (геморрагических) инсультов (с различной степенью выраженности - от умеренной до тяжелой) и преходящих нарушений мозгового кровообращения, в результате протромботических и окклюзионных нарушений. Основными симптомами цереброваскулярного поражения являются гемипарезы, дизартрия, нистагм, двоение в глазах и нарушения концентрации внимания, головную боль, головокружение. При MPT головного мозга у пациентов обнаруживают инфаркты мозга, микро-кровоизлияния и внутримозговые гематомы, изменения белого вещества (лейкоареоз) и серого вещества (кальцификация заднего таламуса – симптом заднего бугорка таламуса), а также сосудистые мальформации, преимущественно представленные долихоэктазиями вертебробазилярной артерии (в т.ч. долихоэктазиями в области задних отделов таламуса). Другими неврологическими симптомами являются шум в ушах, который может быть как односторонний, так и двусторонний. Часто встречаются головокружения и головные боли. У ряда пациентов наблюдаются интеллектуальный дефицит (сосудистая деменция встречается редко), нарушения поведения и снижение слуха. У ряда пациентов с БФ развивается асептический менингит.





БФ следует предполагать во всех случаях развития ишемического инсульта у пациентов молодого и среднего возраста при отсутствии очевидных причин и факторов риска (ишемический инсульт и транзиторные ишемические атаки [ТИА], развивающиеся в молодом возрасте, относятся к типичным проявлениям БФ). Основные факторы риска инсульта – ТИА, аритмии и артериальная гипертония Частота инсульта, преимущественно ишемического, который может быть первом проявлением заболевания, у пациентов с БФ составляет в среднем около 6%. Инсульт в основном развивается в возрасте от 20 до 50 лет, а у каждого пятого пациента с нарушением мозгового кровообращения - в возрасте до 30 лет.

Если заподозрено наличие БФ, то подтвердить или исключить этот диагноз несложно. Для этого необходимо определить активность α-галактозидазы А в плазме или лейкоцитах крови. Альтернативой может быть исследование высушенных капель крови на фильтровальной бумаге с помощью флюориметрического метода. Образцы могут храниться в течение длительного времени, поэтому при необходимости их можно отправить в лабораторию, находящуюся в другом городе, по почте. Определение активности α-галактозидазы А в высушенной капле крови – достаточно дешевый метод, который можно использовать в качестве скринингового теста, особенно у мужчин. У женщин этот метод несколько менее информативный, так как у трети пациенток активность фермента остается нормальной. Для подтверждения диагноза следует определить мутации гена, расположенного на Х-хромосоме, в генетической лаборатории. У женщин с предполагаемым диагнозом БФ генетическое исследование целесообразно проводить независимо от активности α-галактозидазы А.

Диагноз БФ может быть установлен пренатально у эмбрионов мужского пола с ХY-кариотипом при определении дефицита активности фермента α-galA в плазме плодов или в культуре ворсин хориона или амниона. В семьях с известной мутацией фермента на молекулярном уровне можно отвергнуть и подтвердить наличие соответствующей мутации и идентифицировать плод женского пола, у которого ген находится в гемизиготном состоянии.

Учитывая системность и прогрессирующее течение заболевания и возможность развития новых висцеральных проявлений с возрастом, пациенты с БФ должны находиться под постоянным наблюдением врача, имеющего опыт ведения таких больных. Список исследований, которые необходимо проводить исходно и в динамике приведен в таблице:



При БФ проводят заместительную терапию рекомбинантными препаратами α-галактозидазы А-агалсидазой альфа (Реплагал ®, Shire Human Genetic Therapies) или агалсидазой бета (Фабразим ®, Genzyme Corporation). Агалсидазу альфа вводят внутривенно в дозе 0,2 мг/кг два раза в месяц, агалсидазу бета – внутривенно в дозе 1,0 мг/кг два раза в месяц. Эффективность и безопасность обоих препаратов установлены в рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях, в которых заместительная терапия уменьшала выраженность нейропатической боли, вызывала регресс гипертрофии левого желудочка и стабилизацию функции почек и/или задерживала развитие почечных, кардиальных или цереброваскулярных исходов по сравнению с плацебо.

Принципы симптоматического лечения. [1] Боль, хроническая боль: антиконвульсанты (например, карбамазепин, габапентин, фенитоин или их комбинация). При кризах БФ либо других видах выраженной острой боли: нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) или опиоиды. Минимизировать триггеры болевых кризов, например, физические нагрузки, изменения температуры, эмоциональный стресс. [2] Ангиокератома: удаление (по желанию пациента) с помощью аргонового лазера. [3] Патология почек: на ранних стадиях поражения почек ингибиторы АПФ (у больных без стеноза почечной артерии). При почечной недостаточности: диализ или трансплантация почки. [4] Сердечно-сосудистые осложнения: Боль в груди - антиангиальные препараты (β-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нитраты). Сердечная недостаточность - диуретики, ингибиторы АПФ, дигоксин, β-блокаторы. Атриовентрикулярная тахиаритмия - антиаритмические препараты, антикоагулянты, ICDs. Симптоматическая брадикардия - кардиостимулятор, избегать β-блокаторы при синусовой брадикардии. Гипертензия - агрессивный контроль артериального давления (ингибиторы АПФ). Гиперлипидемия - статины. [5] Желудочно-кишечные симптомы - низкожировая диета, небольшие и частые приемы пищи, стимуляторы моторики. [6] Цереброваскулярные проявления - аспирин, клопидогрель.


Литература:

1. статья «Болезнь Фабри» С.Я. Волгина, Казанский государственный медицинский университет» (журнал «Практическая медицина» №7, 2012) [читать];

2. статья «Клиническая гетерогенность болезни Фабри» Г.Н. Салогуб, ФГБУ «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург (журнал «Нервно-мышечные болезни» №4, 2015) [читать];

3. лекция «Болезнь Фабри как яркий представитель болезней накопления (клинические аспекты, диагностика и терапия)» Соболева М.К., Новосибирский государственный медицинский университет, г. Новосибирск (журнал «Мать и дитя в Кузбассе» №4, 2009) [читать];

4. статья «Диагностика и лечение болезни Фабри» Н.А. Мухин, С.В. Моисеев, В.В. Фомин, А.А. Пулин (Первый МГМУ им. И.М. Сеченова), В.С. Моисеев, Ж.Д. Кобалава (Российский университет дружбы народов); журнал «Клиническая фармакология и терапия» № 22(2), 2013 [читать];

5. статья «Трудности диагностики и лечения болезни Фабри» А.А. Пулин, В.В. Фомин, М.Ю. Бровко, С.С. Гирина, С.В. Моисеев; Кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; Клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева; Университетской клинической больницы №3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (журнал «Клиническая фармакология и терапия» № 23(2), 2014) [читать];

6. статья «Болезнь Фабри» Д.П. Гермэйн, University of Versailles - St Quentin en Yvelines (UVSQ), Faculté de Médecine Paris – Ile de France Ouest (PIFO), 78035 Versailles, France; Division of Medical Genetics, CHU Raymond Poincaré (Assistance Publique – Hôpitaux de Paris), 92380 Garches, France (журнал «Нефрология» 2012, Том 16, №3 (выпуск 1)) [читать];

7. статья «Болевой синдром при болезни Фабри» Котов С.В., Сидорова О.П.; ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт» (МОНИКИ), Москва, Россия [читать];

8. статья «Современные подходы к диагностике и лечению болезни Фабри. Кардиологические аспекты заболевания» А.Ю. Постнов (журнал «Новости кардиологии» №4, 2014 [читать];

9. презентация «Цистатин С у пациентов с болезнью Фабри» К.Г. Буслов, А.П. Хмырова, В.И. Ларионова; Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия [читать];

10. статья «К вопросу о значимости дозировки препаратов в ферментозаместительной терапии при болезни Фабри» D.G. Warnock (Department of Medicine, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, Alabama), M. Mauer (Departments of Pediatrics and Medicine, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota); реферативный перевод: С.С. Никитин (журнал «Нервно-мышечные болезни» №3, 2015) [читать];

11. статья «Опыт ведения пациентов с болезнью Фабри после изменения дозы или смены препарата в процессе проведения ферментозаместительной терапии» F. Weidemann, J. Krämer, T. Duning, M. Lenders, S. Canaan-Kühl, A. Krebs, H.G. González, C. Sommer, N. Üçeyler, M. Niemann, S. Störk, M. Schelleckes, S. Reiermann, J. Stypmann, S.-M. Brand, C. Wanner, E. Brand (журнал «Нервно-мышечные болезни» №3, 2015) [читать];

12. статья «Моногенные признаки предрасположенности к ишемическому инсульту» Цымбалюк В.И. (Отделение восстановительной нейрохирургии, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины, Киев, Украина), Васильева И.Г. (Отдел нейробиохимии, Институт нейрохирургии им. акад. А.П. Ромоданова НАМН Украины, Киев, Украина); Украинский нейрохирургический журнал, 2016, №1, С. 14 - 24 [читать];

13. статья «Определить болезнь Фабри» Г.П. Арутюнов, Н.А. Былова; ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», кафедра внутренних болезней и общей физиотерапии педиатрического факультета, г. Москва (журнал «Архив внутренней медицины» №2 (10), 2013) [читать];

14. клинический протокол диагностики и лечения болезни Фабри (рекомендовано Экспертным советом РГП на ПХВ «Республиканский центр развития здравоохранения» Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от «15» сентября 2015 года, протокол № 9) [читать];

15. федеральные клиничеcкие рекомендации по диагностике и лечению болезни Фабри (Министерство Здравоохранения Российской Федерации; проект 19.01.13) [читать];

16. статья (обзор) «Индекс стабилизации Фабри (FASTEX): инновационный инструмент для оценки клинической стабилизации при болезни Фабри» Renzo Mignani и соавт. (журнал «Нервно-мышечные болезни» №2, 2017) [читать];

17. статья «Неврологические проявления болезни Фабри у детей и подростков» К.В. Фирсов, А.С. Котов; ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Москва (Русский журнал детской неврологии, №3, 2017) [читать];

18. практические рекомендации «Практические рекомендации для неврологов - диагностика и лечение болезни Фабри» (по материалам симпозиума «Клинические примеры и практические рекомендации экспертов: болезнь Фабри» в рамках 14-й международной конференции «Вейновские чтения»; 8–10 февраля 2018 г.) эксперты: Ал.Б. Данилов, д.м.н., профессор кафедры нервных болезней ФППОВ ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России; С.В. Моисеев, д.м.н., профессор кафедры терапии и профболезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России; Juan Manuel Politei, Аргентина (журнал «Manage pain», №2, 2018) [читать].


© Laesus De Liro


Tags: МРТ, ОНМК, ТИА, болезнь Фабри, генетика, инсульт, хромосомы
Subscribe

Posts from This Journal “инсульт” Tag

  • Инсульты-хамелеоны

    ... «инсульты-хамелеоны» бросают вызов врачам-неврологам неотложной медицины, приводя к существенным диагностическим трудностям. Острый…

  • Постинсультные экстрапирамидные расстройства

    Согласно эпидемиологическим данным, экстрапирамидные расстройства наблюдаются у ≈ 1 - 4% больных, перенесших инсульт, примерно в равных…

  • Анозогнозия (снижение осознания болезни)

    ПРИ ОЧАГОВЫХ ПОРАЖЕНИЯХ ГОЛОВНОГО МОЗГА Больной с анозогнозией (далее - со сниженным осознанием болезни [или СОБ]) описывается как отрицающий…

  • Нейрогенная гетеротопическая оссификация

    Гетеротопическая оссификация (ГО) - это появление костных пластин в мягких тканях, в норме не имеющих оссификатов. Появление костной ткани в…

  • Коарктация аорты

    [ читать] (или скачать) статью в формате PDF СПРАВОЧНИК НЕВРОЛОГА Патологические процессы в аорте можно условно разделить на две…

  • Гастродуоденальные кровотечения у пациентов с ОНМК

    Наиболее актуальной проблемой при ургентной патологии ЦНС, например, при остром нарушении мозгового кровообращения (ОНМК), являются ее…

  • Мигренозный инсульт

    … исходя из клинических наблюдений за пациентами с мигренью, давно замечены тесные взаимоотношения между мигренью и ишемическим инсультом (ИИ).…

  • Центрогенная лихорадка (гипертермия)

    ... причины повышенной температуры тела могут быть разными. У пациентов с первичным повреждением головного мозга так называемая центрогенная…

  • SMART-синдром

    … несмотря на свою редкость и временные неврологические симптомы, успехи в лечении больных с онкологией головного мозга и увеличением…

Buy for 20 tokens
Buy promo for minimal price.
  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your IP address will be recorded 

  • 1 comment