Laesus De Liro (laesus_de_liro) wrote,
Laesus De Liro
laesus_de_liro

Category:

Наследственные спастические параплегии (болезнь Штрюмпеля-Лорена)

Дефиниция. Наследственные спастические параплегии (семейные спастические параплегии [СП]) - генетически и клинически гетерогенная группа дегенеративных заболеваний с общим патофизиологическим субстратом - поражением пирамидных путей и общим клиническим симптомом - прогрессирующим повышением мышечного тонуса в нижних конечностях.

Историческая справка. А. Strumpel в 1883 г. указал на наличие наследственных форм параплегии: представил описание нескольких случаев наследственного заболевания у пациентов, для которого были характерны прогрессирующая слабость и спастичность в мышцах ног с негрубыми нарушениями вибрационной чувствительности и расстройством функции мочевого пузыря. M. Lorrain в дальнейшем занимался изучением данных семей. В настоящее время болезнь Штрюмпеля - Лорена представляет собой постоянно расширяющуюся группу заболеваний.

Эпидемиология. Данные о распространенности наследственных СП варьируют в разных исследованиях, но в целом считается, что она составляет 3,8:100 000 в общей популяции. Считается, что аутосомно-доминантные СП встречаются чаще, чем аутосомно-рецессивные (55% против 45% от общего числа пациентов со СП).

Классификация. Существуют два основных принципа классификации наследственных СП:

 в соответствии с типом наследования все СП делятся на аутосомно-доминантные (АД), аутосомно-рецессивные (АР) и Х-сцепленные (ХС); при формулировании диагноза СП указывают символ гена заболевания, в англоязычной традиции он обозначается как SPG (сокр. от англ. «spastic paraplegia gene» - ген спастической параплегии), затем добавляется цифра от 1 до 32, которая обозначает хронологический порядок описания локуса (постоянно описываются новые локусы); при этом не существует четких корреляций между генотипом и фенотипом заболеваний (один генотип может давать самые разные фенотипические проявления и при одном фенотипе могут быть различные варианты генотипа).

 в соответствии с клиническим принципом выделяют «чистые» («простые») наследственные СП, при которых спастическая параплегия - доминирующий, хотя и не единственный симптом (поражения кортико-спинального тракта [пирамидного пути]), и «сложные» формы, при которых СП сочетается с умственной отсталостью и деменцией, снижением остроты слуха, дегенерацией сетчатки и атрофией дисков зрительного нерва, эпилепсией, церебеллярной атаксией, периферическими нейропатиями (считается, что частота «сложных» спастических параплегий не превышает 10% от общего числа заболеваний данной группы).

Патогенез наследственных СП изучен недостаточно. Четко известны четыре механизма патогенеза: [1] нарушения эмбрионального развития для гена SPG1 (страдает развитие аксонов нервных клеток в головном мозге, мозжечке, спинном мозге и на периферическом уровне; продукт гена L1CAM необходим для распознавания клеток и участвует в процессах нейрональной миграции, дифференциации клеток и росте аксонов); [2] дефекты функционирования олигодендроглии для гена SPG2: (продукт гена PLP является компонентом миелина и необходим для созревания олигодендроцитов); [3] митохондриальные нарушения для генов SPG7 и SPG13; [4] нарушения внутриклеточного транспорта для генов SPG3, SPG4, SPG10 и др., причем некоторые гены сами являются транспортными протеинами.

Независимо от различных звеньев патогенеза, общей патологической картиной для всех СП является дегенерация длинных аксонов, входящих в пирамидные пути и средние столбы спинного мозга. Дегенерация больше выражена в терминальных частях аксонов. Аксональная дегенерация - наиболее яркая, но не единственная патоморфологическая черта спастических параплегий. Описано снижение числа нейронов в пятом слое моторной коры и базальных ганглиях головного мозга, в мозжечке, в переднем роге спинного мозга. В целом, патоморфологические изменения чрезвычайно разнообразны и зависят от типа СП.

Клиника. Возраст манифестации клинических проявлений чрезвычайно разнообразен - от первого года жизни до 80 лет. Средний возраст начала заболевания меньше при АД формах, чем при АР формах. Существуют и асимптомные носители генетических мутаций. Для пациентов с ранним началом заболевания первыми симптомами являются задержка формирования самостоятельной ходьбы и тенденция к хождению на цыпочках. При более позднем начале первым симптомом болезни являются нарушения походки и частые падения. Пациенты могут жаловаться на потерю баланса при ходьбе (плохо ощущают опору стоп на поверхности).

Для всех пациентов, по определению, характерно повышение мышечного тонуса в ногах. На ранних стадиях заболевания спастичность заметна только во время ходьбы и исчезает в покое, затем она становится постоянным симптомом. Повышение мышечного тонуса доминирует в приводящих мышцах бедер, задних мышцах бедра и в камбаловидных мышцах. Двигательные нарушения часто носят асимметричный характер, что не должно вызывать сомнения в диагнозе. Например, пациенты часто говорят о «плохой ноге». Асимметричный характер нарушений может сохраняться в течение всей болезни.

Мышечная слабость появляется позже, чем спастичность: при АР формах - через несколько лет, при АД - через много лет. Характерна гиперрефлексия в нижних конечностях, возможны клонусы стоп. В том, что касается сенсорных нарушений, наблюдается небольшое снижение вибрационной чувствительности в нижних конечностях. Пациенты могут жаловаться на парестезии с локализацией ниже колена. Более значительные сенсорные нарушения характерны для «сложных» СП с периферическими нейропатиями. Возможны крампи.

Атрофии мышц нижних конечностей часто носят вторичный негрубый характер и связаны с постепенно развивающейся иммобилизацией. Но для некоторых спастических параплегий (SPG10 и SPG17) характерны атрофии мышц рук. При этом мышечный тонус в руках физиологический, глубокие сухожильные рефлексы в руках могут быть оживлены, но в меньшей степени, чем в ногах.

Для некоторых форм СП характерны псевдобульбарные нарушения. Нарушения функции мочевого пузыря чаще встречаются у пожилых пациентов (преимущественно женщин) на далеко зашедших стадиях заболевания. Но при SPG19 недержание мочи характерно для пациентов раннего возраста и в самом начале заболевания.

Степень выраженности симптомов и скорость их прогрессирования чрезвычайно различаются даже у членов одной семьи. При «простых» формах симптомы медленно прогрессируют в течение нескольких лет, затем в некоторых семьях течение болезни к подростковому возрасту стабилизируется. У других пациентов течение непрерывно и медленно прогрессирующее. Несмотря на значительные трудности передвижения, больные с «простыми» спастическими параплегиями редко утрачивают способность к самостоятельному передвижению.

При «сложной» СП присоединяются другие симптомы со стороны нервной системы. В первую очередь это разной степени выраженности интеллектуальная недостаточность, которая может усугубляться до тяжелой деменции (что иногда отмечается при АР формах) или оставаться стабильной и негрубой в виде изменений личности по лобному типу (иногда умственная отсталость присутствует у пациента до появления спастики и двигательных нарушений - ребенок может отставать в развитии или иметь трудности обучения в школе). Иногда развивается эпилепсия, снижается острота зрения (за счет оптической нейропатии и/или дегенеративных изменений сетчатки) и слуха. Появляются нарушения координации движений, дизартрия, нистагм, экстрапирамидные нарушения.

Отдельные группы СП с разными типами наследования:

[АД спастические параплегии]Аутосомно-доминантные спастические параплегии. К «простым» доминантным параплегиям с картированными генами относятся SPG3А и SPG3В, SPG4, SPG6, SPG8, SPG10, SPG12, SPG13, SPG19. К «сложным» доминантным параплегиям относятся SPG9 и SPG 17. Наиболее распространенной и хорошо изученной из них является спастическая параплегия SPG4. Аутосомно-доминантная спастическая параплегия 4 (SPG4) является фенотипически гетерогенным заболеванием, для которого характерен как внесемейный, так и внутрисемейный полиморфизм. Считается, что она составляет 20 - 25% всех аутосомно-доминантных спастических параплегий. Ген SPG4 состоит из 17 экзонов и кодирует протеин, получивший название - спастин. Обнаружено около 200 мутаций гена SPG4. Средний возраст начала клинических проявлений - от 29 до 35 лет, хотя заболевание может отмечаться и у ребенка одного года. Как правило, трудно четко определиться с возрастом дебюта заболевания, так как оно начинается незаметно. Часть пациентов, уже имеющих негрубые характерные клинические симптомы, могут не предъявлять жалоб. У больных отмечаются характерные симптомы классической «простой» спастической параплегии, не имеющей отличий от других спастических параплегий (см. выше). В одной трети всех случаев наблюдаются нарушения мочеиспускания, у 50% пациентов, наряду со спастикой, отмечается слабость в ногах. Возможна гиперрефлексия и в руках, но она относи- тельно менее выражена, чем в ногах. Сопутствующие симптомы (судороги, умственная отсталость и др.) встречаются редко. При более позднем начале (после 35 лет) заболевание прогрессирует быстрее. В целом, потеря навыка самостоятельного передвижения наблюдается только у 17 - 20% пациентов.

[АР спастические параплегии]Аутосомно-рецессивные спастические параплегии. К моменту написания статьи картированы следующие гены: SPG5, SPG7, SPG11, SPG14, SPG15, SPG20, SPG23, SPG24, SPG26, SPG27, SPG28, SPG30 и SPG32. Средний возраст начала заболевания - около 10 лет, но с очень широким возрастным коридором (от 1 года до 58 лет). Выделяют как «простые», так и «сложные» формы. Согласно P. Сoutinho и J. Loureiro, различают 6 основных фенотипов заболевания: «простые» формы с ранним дебютом (от 1 года до 16 лет), «простые» формы с поздним дебютом (от 17 до 58 лет), «сложные» формы с умственной отсталостью, «сложные» формы с умственной отсталостью и периферической нейропатией, «сложные» формы с церебеллярной атаксией и «сложные» формы с тонким мозолистым телом. «Простые» рецессивные спастические параплегии с ранним дебютом протекают тяжелее, чем доминантные: при них, наряду со спастичностью, быстрее развивается мышечная слабость. Предполагается, что наиболее частой из всех рецессивных параплегий является спастическая параплегия SPG11. Наибольший интерес представляет один из ее фенотипов - наследственная спастическая параплегия с тонким мозолистым телом. Характерно появление и постоянное прогрессирование пирамидной симптоматики в пубертатном возрасте с последующим развитием деменции. Возможно сочетание этих симптомов с полинейропатией, врожденной катарактой или дофаминчувствительным паркинсонизмом. Если на первых магнитно-резонансных томограммах (МРТ) головного мозга визуализируется тонкое мозолистое тело, то в динамике определяется и субкортикальная атрофия, и атрофия мозжечка. Считается, что имеет место не гипоплазия мозолистого тела, а его атрофия. Также представляет интерес спастическая параплегия SPG7, фенотип которой не совсем ясен. Считается, что она протекает как классическое митохон- дриальное заболевание, с развитием атрофии дисков зрительных нервов, атрофией коры головного мозга и мозжечка, по данным МРТ головного мозга, и повышением активности уровня креатинфосфокиназы в крови. Из группы рецессивных спастических параплегий выделено еще несколько синдромов с характерными клиническими проявлениями: синдромы Kjellin (SPG15), Mast (SPG21) и Troyer (SPG20). Из них только последний начинается в детском возрасте. Кроме спастической параплегии, для синдрома Troyer (SPG20) характерны умственная отсталость, низкий рост, выраженная атрофия мелких мышц рук, дизартрия и слюнотечение. На МРТ головного мозга обнаруживаются тонкое мозолистое тело, гипоплазия цингулярной извилины, незначительное повышение сигнала в перивентрикулярной зоне.

[ХС спастические параплегии]Х-сцепленные спастические параплегии. Выделяют три отдельных синдрома и заболевания с Х-сцепленным типом наследования: спастическая параплегия 1 (синдромы SPG1/ MASA/CRASH); адреномиелонейропатия (аллельна Х-сцепленной адренолейкодистрофии, начало клинических проявлений с 20 до 30 лет); спастическая параплегия 2 (SPG2). Спастическая параплегия 1 (SPG1) представляет собой, как правило, «сложную» параплегию с раз- личной по тяжести клинической симптоматикой. К наиболее легким вариантам заболевания относят фенотип со спастической параплегией, умственной отсталостью и отсутствием изменений на МРТ головного мозга. Более тяжелым вариантом является синдром MASA (от англ. mental retardation, adducted thumb, shuffling gait, aphasia - умственная отсталость, приведение большого пальца кисти, шаркающая по- ходка, афазия). Похожий по клиническим проявлениям синдром, но с гипоплазией мозолистого тела и гидроцефалией получил название CRASH синдрома (от англ. corpus callosum agenesis, mental retardation, adducted thumb, spastic paraplegia, hydrocephalus - агенезия мозолистого тела, умственная отсталость, приведение большого пальца кисти, спастическая параплегия и гидроцефалия). Самая тяжелая симптоматика наблюдается при клиническом варианте, протекающем по типу Х-сцепленной гидроцефалии со стенозом сильвиева водопровода (сокр. HSAS). Для младенцев характерна мышечная гипотония, но с возрастом нарастает мышечный тонус (преимущественно в ногах) и могут развиться контрактуры суставов. Характерна умственная отсталость от среднетяжелой до тяжелой степени выраженности. В наиболее тяжелых случаях гидроцефалия может развиваться уже у плода, что приводит к его гибели или смерти в неонатальном периоде. Заболевания, вызванные мутацией гена SPG1 (продукт гена - L1CAM), можно заподозрить у ребенка с гидроцефалией, умственной отсталостью и приведением большого пальца кисти. Истинного прогрессирования заболевания нет, так как это скорее нарушение развития, а не дегенеративный процесс. Наличие хотя бы частичной агенезии мозолис- того тела и гипоплазии пирамид спинного мозга на МРТ головного мозга подтверждает диагноз. Заключительным этапом диагностики является поиск мутаций L1CAM, к настоящему моменту их описано более 130. Спастическая параплегия 2 (SPG2) аллельна лейкодистрофии Пелицеуса - Мерцбахера, поэтому клинически напоминает это заболевание. Пациенты со спастической параплегией SPG2 обычно отстают в двигательном развитии на первом году жизни. У н которых больных нистагм является одним из первых симптомов, у других он появляется на более поздних стадиях заболевания. Навык самостоятельной ходьбы приобретается позже, чем у здоровых детей, но утрачивается по мере прогрессирования заболевания к подростковому или взрослому возрасту. Интеллект может быть как нормальным, так и негрубо сниженным. При «сложных» SPG2 кроме спастической параплегии, очевидной на 1 - 2-м году жизни, отмечаются задержка психического развития, дизартрия, атаксия и атрофия зрительного нерва. На МРТ головного мозга обнаруживают лейкодистрофический паттерн в виде снижения плотности белого вещества, но он менее выражен и более локален, чем при лейкодистрофии Пелицеуса - Мерцбахера. Обнаружение характерных для гена SPG2 мутаций протеолипидного протеина (PLP1) подтверждает диагноз.

Диагностика наследственных СП. Безусловно, решающее значение имеют наличие в клинической картине прогрессирующей спастической параплегии и семейная отягощенность по аналогичным заболеваниям. Однако при анализе родословной следует помнить о возможности минимальной степени выраженности симптомов заболевания у родственников. МРТ головного мозга необходима в основном для дифференциального диагноза (исключение лейкодистрофий), но иногда у больных обнаруживается атрофия коры головного мозга. МРТ спинного мозга демонстрирует его атрофию. Электронейромиография (ЭНМГ) не является необходимой для диагноза, но позволяет охарактеризовать сопутствующую нейропатию, если она есть, и степень ее тяжести. Определение соматосенсорных вызванных потенциалов нижних конечностей показывает задержку проведения импульса по задним столбам спинного мозга. Корковые вызванные потенциалы демонстрируют значительное снижение скорости проведения по кортико-спинальному тракту и снижение амплитуды вызванных потенциалов. Молекулярно-генетическая диагностика возможна, но, как правило, имеет смысл для SPG3А, SPG4, SPG6, которые в совокупности представляют 60 % всех АД случаев. Среди АР форм наиболее распространены SPG5 и SPG7.

Лечение. Не существует специфического лечения, которое могло бы предотвратить развитие или замедлить прогрессирование СП. Лечение носит симптоматический характер. К наиболее часто применяемым препаратам относятся (миорелаксанты): баклофен, мидокалм, диазепам, дантролен (см. [таблицу]). Препараты, уменьшающие спастичность, можно принимать перорально, вводить местно (внутримышечно) и эндолюмбально (при тяжелой спастичности в зарубежной практике прибегают к имплантации помпы с баклофеном). Препараты для перорального применения дают кратковременное и частичное улучшение у детей и подростков со спастичностью. При всей своей эффективности ни один из пероральных препаратов не в состоянии полностью ликвидировать среднетяжелые и тяжелые явления спастичности. Все они обладают довольно серьезными побочными эффектами.

Общие принципы применения миорелаксантов: лечение начинается с минимальной дозы препарата; доза препарата увеличивается постепенно; дозу не следует увеличивать, если явления спастики существенно уменьшились или возникли побочные проявления; отмена препарата, в случае необходимости, производится постепенно, так как возможен синдром отмены.

Другим методом симптоматического лечения спастичности при СП является внутримышечное введение ботулинистического токсина. При введении в икроножные мышцы и задние мышцы бедер ботулотоксин может улучшать подвижность у пациентов со СП и профилактировать укорочение мышечных сухожилий. Наряду с разными антиспастическими препаратами используются методики лечебной физкультуры. Показано тщательное ортопедическое наблюдение и лечение с использованием ортезов и проведением ортопедического хирургического лечения при развитии контрактур.


© Laesus De Liro


Tags: болезнь Штрюмпеля, параплегия, спастичность
Subscribe

Posts from This Journal “спастичность” Tag

Buy for 20 tokens
Buy promo for minimal price.
  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your IP address will be recorded 

  • 0 comments